Роль Н.Н. Блохина в становлении противоопухолевой химиотерапии в нашей стране

Академик Н. Н. Блохин

Профессор А. М. Гарин ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Противоопухолевая химиотерапия – один из важнейших и наиболее динамично развивающихся разделов современной онкологии. За 60 лет, прошедших с того момента, когда впервые были опубликованы данные о противоопухолевом эффекте первого препарата группы хлорэтиламинов – эмбихина (HN2) [1], химиотерапия опухолевых заболеваний стала общепризнанным компонентом современной системы лечения онкологических больных.

С созданием новых противоопухолевых препаратов расширяется спектр онкологических заболеваний, при которых химиотерапия является либо основным методом лечения (гемобластозы, хориокарцинома матки), либо важнейшим компонентом комплексного лечения (злокачественные герминогенные опухоли яичка и яичников, рак яичников, молочной железы, рак легкого, колоректальный рак, детская опухоль Вилмса, остеогенная саркома и др.).

В наше время при выборе оптимальной тактики лечения практически каждого онкологического больного рассматривается возможность химиотерапии, и оцениваются перспективы использования одного из сотни противоопухолевых препаратов, составляющих арсенал современных противоопухолевых средств. Ведущим научным учреждением нашей страны, разрабатывающим проблемы противоопухолевой химиотерапии, начиная с 50-х годов XX века, является Российский Онкологический Центр им. Н.Н. Блохина РАМН (ранее последовательно Институт экспериментальной патологии и терапии рака АМН СССР, Институт экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР, Всесоюзный Онкологический Центр АМН СССР).

Этим исторически сложившимся положением мы обязаны, прежде всего, первому директору Центра – академику Н.Н. Блохину.

Начиная с 1952 года, когда Николай Николаевич Блохин возглавил вновь созданный Институт экспериментальной патологии и терапии рака АМН СССР, он уделял особое внимание проблеме химиотерапии опухолевых заболеваний.

Эта совсем молодая в то время отрасль онкологии неоднозначно воспринималась большинством онкологов-клиницистов. Малое число противоопухолевых препаратов (первые хлорэтиламины и антифолаты), узкий спектр их противоопухолевой активности (некоторые гемобластозы), при выраженной токсичности были основанием для скептического отношения большинства онкологов к противоопухолевой химиотерапии.

К этому моменту основоположником отечественной химиотерапии Л.Ф. Ларионовым в Ленинграде были начаты первые исследования по экспериментальной химиотерапии и, в содружестве с ленинградскими химиками, был создан первый отечественный цитостатик – новоэмбихин [2].

Н.Н. Блохин – великолепный клиницист и талантливый организатор – сумел оценить перспективы нового направления в медицине. Блестящий хирург, он как никто другой понимал необходимость дополнения местных методов воздействия на опухоль системной терапией. Пригласив во вновь организованный институт Л.Ф. Ларионова, Николай Николаевич организовал для него крупный отдел экспериментальной химиотерапии, а также создал отдел химии под руководством А.Я. Берлина и лабораторию экспериментальной гормонотерапии, которую возглавил Н.И. Лазарев. Противоопухолевая химиотерапия стала ведущим направлением исследований ИЭПиТР.

В небольшом тогда клиническом отделе института Н.Н. Блохин лично руководил изучением новых противоопухолевых препаратов, в том числе – новых препаратов, созданных в лаборатории Л.Ф. Ларионова. Среди этих препаратов, которые Л.Ф. Ларионов рассматривал как алкилирующие метаболиты, были сарколизин и допан. И если допан (4 метил 5 [(ди(2 хлорэтил) амино] урацил) оказался препаратом, обладающим типичным для хлорэтиламинов спектром противоопухолевой активности (лимфомы, в первую очередь – лимфогранулематоз), то сарколизин (DL-?-аминао?(п-дu (2 хлорэтил)аминофенил) пропионовой кислоты хлоргидрат) проявил активность при злокачественных опухолях яичка.

Выраженный клинический эффект – стойкая полная регрессия метастазов семиномы – был впервые в истории медицины получен именно в клинике ИЭПиТР. Сообщения об этом в 1956 г. на сессии АМН ССР (доклад Н.Н. Блохина) и на международных конференциях в Осло (1956 г.) и в Лондоне (1957 г.) были первыми сведениями о чувствительности герминогенных опухолей яичка к цитостатикам [3; 4]. Была показана наибольшая среди всех герминогенных опухолей яичка чувствительность к сарколизину именно семиномы, при меньшей по сравнению с этим чувствительности смешанных опухолей яичка, содержащих элементы семиномы [5].

Дальнейшие наблюдения подтвердили стойкое излечение нескольких больных с метастазами семиномы, впервые продемонстрировав возможность полного излечения с помощью химиотерапии больных с диссеминированной сoлидной (негематологической) опухолью.

В наше время результаты терапии герминогенных опухолей яичка с использованием комбинированной химиотерапии, при которой излечивается в европейских странах 91% больных, составляют предмет гордости современной химиотерапии. Следует отметить, что информативность основного опухолевого маркера при опухолях яичка – ?-фетопротеина – была также показана в исследованиях нашего института, правда, значительно позже (Г.И. Абелев, Н.И. Переводчикова, И.В. Ассекритова, Н.А. Краевский и др., 1969-72) [6; 7].

Под руководством Н.Н. Блохина изучались новые в то время препараты тиофосфамид, 5-фторурацил и первый пероральный фторпиримидин фторафур.

Фторафур (тегафур), представляющий собой N’ (2-фуранидил–5 фторурацил, и обладающий противоопухолевой активностью при раке молочной железы, колоректальном раке и раке яичников, был создан в 1968 г. в Институте органического синтеза Латвийской АН под руководством С.А. Гиллера. Этот препарат активно изучался практически параллельно отечественными и японскими специалистами и позже был использован в Японии при создании препаратов UFT и S-1.

С ростом института, к тому времени получившего название Института экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР, в 1960 г. было создано специализированное отделение химиотерапии, которое возглавил проф. В.И. Астрахан – опытный клиницист-хирург, увлекшийся проблемой химиотерапии опухолевых заболеваний и проработавший несколько лет в лаборатории Л.Ф. Ларионова. К этому времени химиотерапия опухолевых заболеваний, активно формировавшаяся в странах с развитой фармацевтической промышленностью, в первую очередь – в США и Англии, насчитывала в своем арсенале ряд антиметаболитов (метотрексат, 6–меркаптопурин, 5–фторурацил), новые хлорэтиламины (эндоксан или циклофосфан), первые противоопухолевые антибиотики — актиномицины С и D.

Отделение химиотерапии ИЭКО АМН СССР стало центром клинических испытаний как отечественных, так и зарубежных препаратов. Появилась необходимость в разработке методики клинических испытаний. Это направление активно разрабатывали В.И. Астрахан и его ученики [8]. Своевременная разработка методики испытаний противоопухолевых препаратов и возможность объективной оценки их эффективности оказались чрезвычайно важны для успешного развития химиотерапии опухолевых заболеваний в нашей стране, обеспечив в дальнейшем возможность интеграции отечественных исследований в международную систему клинических испытаний.

При непосредственном участии Н.Н. Блохина развивалось сотрудничество с ведущими научно-исследовательскими учреждениями нашей страны, занимающимися созданием новых противоопухолевых препаратов. Этому сотрудничеству способствовал авторитет, высокий научный потенциал и личное обаяние Н.Н. Блохина – президента Академии медицинских наук СССР.

В последние годы жизни Л.Ф. Ларионова, скончавшегося в 1973 г., интересы его школы были сосредоточены в основном на изучении противоопухолевых свойств пептидов сарколизина. В сотрудничестве с химиками школы И.Л. Кнуньянца и другими химиками были созданы и изучены пептиды сарколизина и ряда аминокислот – валина (препарат асалин, активный при миеломной болезни), лейцина (асалей), тирозина (астирон), метионина (асамет) и др.

Во Всесоюзном научно-исследовательском институте им. Орджоникидзе под руководством В.А. Чернова был создан ряд оригинальных алкилирующих препаратов (проспидин, спиробромин, дипин и др.), изучавшихся в отделении химиотерапии ИЭКО АМН СССР. В институте химической физики АН СССР под руководством Н.М. Эммануэля и Е.М. Вермеля исследовались ингибиторы радикальных реакций и производные нитрозомочевины, также изучавшиеся в отделении химиотерапии ИЭКО АМН СССР.

Исследования по поиску новых противоопухолевых антибиотиков, начатые в ИЭКО АМН СССР М.М. Маевским, сосредоточились в Институте новых антибиотиков АМН СССР, где по руководством Г.Ф. Гаузе были получены оливомицин, блеомицетин, карминомицин, клинические испытания которых также осуществлялись в ИЭКО АМН СССР.

Развитие исследований по химиотерапии опухолевых заболеваний и появление новых перспектив в лечении гемобластозов требовало интенсификации работ в области онкогематологии. В 1965 г. в ИЭКО АМН СССР было организовано гематологическое отделение, которое возглавил Ю.И. Лорие.

В гинекологическом отделении под руководством Л.А. Новиковой начались исследования по химиотерапии трофобластической болезни. Впервые в нашей стране была показана высокая излечимость хориокарциномы матки с возможностью полного восстановлении детородной функции даже у больных в поздней стадии заболевания.

Международный авторитет и влияние Н.Н. Блохина, активно участвовавшего в работе ряда международных организаций, в частности – в работе Международного Противоракового союза (Unio Internationalis Contra Cancrum, UICC), президентом которого он был в 1962-1966 гг., содействовали развитию связей отечественных химиотерапевтов с зарубежными коллегами, что, безусловно, положительно влияло на уровень исследований в этой области. Характерно, что на конгрессе UICC во Флоренции (1974 г.) доклад Н.Н. Блохина был посвящен проблемам клинического значения комбинированной химиотерапии сoлидных опухолей.

Высокообразованный, интеллигентный человек с широкими взглядами и умением видеть перспективы, Н.Н. Блохин всемерно поддерживал международное сотрудничество в области онкологии.

Начиная с 1973 г., на основе международного сотрудничества СССР и США в области медицины был организован обмен и совместное изучение цитостатиков с Национальным институтом рака США и рядом других ведущих научно-исследовательских институтов США. Обмен специалистами, работа по усовершенствованию методик предклинических и клинических испытаний, проведение клинических исследований по единым протоколам позволили повысить качество проводимых исследований.

В 1977 г. под редакцией Н.Н. Блохина и Ч. Зуброда вышла в свет совместная советско-американская монография «Система создания противоопухолевых препаратов в СССР и США» [9].

В этой работе участвовало не только отделение химиотерапии, но и другие подразделения Института, в том числе организованный в 1968 г. на базе отделения кооперированных методов исследования Всесоюзный химиотерапевтический центр, проводивший кооперированные исследования по испытанию новых препаратов, а также ряд онкологических центров страны: ГОИ им. П.А. Герцена, Ленинградский институт онкологии им. Н.Н. Петрова.

В 1980-е гг. в практику входят производные платины, препараты широкого спектра действия, наравне с антрациклинами составляющие основу арсенала современной противоопухолевой химиотерапии. В эти годы продолжают интенсивно изучаться режимы комбинированной химиотерапии опухолей яичка, рака молочной железы, рака яичников, мелкоклеточного рака легкого и ряда других опухолей. В частности, терапевтические режимы для мелкоклеточного рака легкого разрабатываются в сотрудничестве с американскими специалистами, причем в исследованиях сотрудников отделения химиотерапии ОНЦ впервые показана целесообразность сочетания химиотерапии и лучевой терапии, что ныне является признанным стандартом лечения мелкоклеточного рака легкого [10].

Разработанные режимы позволяют добиться 5 %-ной безрецидивной пятилетней выживаемости у больных с местно-распространенным иноперабельным мелкоклеточным раком легкого.

В детском отделении, позднее – Институте детской онкологии, разрабатываются режимы комбинированной химиотерапии опухоли Вилмса, нейробластомы, рабдомиосаркомы, костных опухолей.

Возможности химиотерапии этого времени представлены в монографии Н.Н. Блохина и Н.И. Переводчиковой «Химиотерапия опухолевых заболеваний» (Медицина, 1984 г.) [11].

Как показало время, принципиальное значение имел интерес Н.Н. Блохина к проблемам экспериментальной онкологии и в частности к проблемам канцерогенеза. Организация в системе Онкологического центра Института канцерогенеза и поддержка школ крупнейших ученых – Л.М. Шабада, Л.А. Зильбера, Н.П. Мазуренко, Ю.М. Васильева, Г.И. Абелева – позволили отечественной онкологии занять достойное место в современной фундаментальной онкологической науке. Н.Н. Блохин не застал тех изменений, которые произошли в современной химиотерапии на грани XX XXI веков – первые таргетные препараты, созданные на основе сведений о механизмах канцерогенеза, появились уже после его смерти – но то значение, которое он придавал проблемам фундаментальной онкологии, еще раз подтверждает его способность видеть перспективу и умение сосредоточить усилия в наиболее актуальном направлении.

Литература

1. Gilman A., Philips F.S. The biological actions and therapeutic applications of the ?-chloroethyatines and sulfides. // Science, 1946, N 103, p. 409.
2. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей. М., Медгиз: 1962.
3. Блохин Н.Н. Наш опыт химиотерапии злокачественных опухолей. Вопр. онкологии., 1959, № 3, c. 299-305.
4. Perevodchicova N.I. Some results of the clinical use of sarcolysine. // Acta UICC, 1957, v. 13, N 3, p. 457-461.
5. Чеботарева Л.И. Опыт лечения семином яичка и их метастазов сарколизином. // Вопр. онкологии, 1956, № 3, с. 323-328.
6. Abelev G.I., Assekritova I.V., Kraevsky N.A., Perova S.D., Perevodchikova N.I. Embrional serum ?-globulin in cancer patients: diagnostic value. Int. J. Cancer, 1967, v. 2, p. 551-558.
7. Абелев Г.И., Перова С.Д., Храмкова Н.И., Татаринов Ю.С., Переводчикова Н.И., Краевский Н.А., Ассекритова И.В. Явления синтеза и секреции в кровь млекопитающих возникшим у них опухолям гепатоцеллюлярного происхождения и тератобластомами с элементами эмбрионального рака ?-фетопротеина – специфического белка сыворотки крови эмбриона. Диплом на открытие № 90, 1971.
8. Астрахан В.И. Основные вопросы методики клинического изучения новых противоопухолевых препаратов. // Вестн. АМН СССР, 1966, № 4, с. 85.
9. Система создания противоопухолевых препаратов в СССР и США. под ред. Н.Н. Блохина и Ч.Г. Зуброда. М., Медицина, 1977.
10. Ауссекар Б.В. 1. Сравнительная оценка комбинированной химиотерапии и химиолучевой терапии мелкоклеточного рака легкого. В кн.: «Современные возможности химиотерапии злокачественных новообразований», Вильнюс, 1984, с. 30-31.
11. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М., Медицина, 1984.