Основные разделы

Об отделении

Что мы лечим

Методы лечения

Для пациентов

Для специалистов

Контактная информация

Обследование и госпитализация

Консультации онлайн

Высокотехнологическое лечение

Несмотря на разработку новых эффективных видов лекарственной и лучевой терапии, единственным эффективным методом лечения 50% злокачественных новообразований у взрослых остается оперативное вмешательство. Еще в 25% случаев онкологических заболеваний в данной возрастной группе наилучшие результаты достигаются при использовании комбинированного лечения, включающего помимо системной цитотоксической терапии и/или облучения хирургическое удаление опухолевых очагов. Более того, даже в группе пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, стандартом лечения которых является консервативный метод, нередко только оперативное вмешательство позволяет избежать серьезных осложнений течения опухолевого процесса, позволив создать более комфортные условия для проведения адекватного системного и/или лучевого лечения.

Залогом успеха хирургического лечения онкологических заболеваний является рациональное определение показаний к выполнению оперативного вмешательства, базирующееся на правильной морфологической верификации диагноза, адекватном стадировании и соблюдении стандартов лечения разных стадий конкретных нозологических единиц, основанных на данных доказательной медицины. При планировании сроков и объема операции необходимо четко осознавать цель хирургического лечения. С целевых позиций онкологические операции можно условно разделить на следующие категории:

  1. радикальные – абластичное удаление первичной опухоли и лимфатических тканей с учетом зон регионарного метастазирования с соблюдением принципов футлярности для достижения полной ремиссии;
  2. паллиативные – удаление опухолевого очага для улучшения качества жизни и предотвращения развития осложнений течения опухолевого процесса (дисфагия, кишечная непроходимость, кровотечение, распад опухоли, угроза патологического перелома, компрессия спинного мозга, боль, интоксикация);
  3. циторедуктивные – заведомо нерадикальное удаление опухолевого массива с целью уменьшения числа опухолевых клеток для повышения эффективности последующего системного и/или лучевого лечения;
  4. реконструктивные операции – хирургические вмешательства, направленные на восстановление нарушенных во время удаления опухоли формы и функции органа и/или части тела.

1. Радикальные операции в онкологии.

1) Органосохраняющее лечение: высокое качество жизни без ущерба выживаемости.

В течение последнего десятилетия идеология современной онкохирургии претерпела существенные изменения. Широкое внедрение современных методов визуализации, таких как спиральная компьютерная томография (КТ), КТ-ангиография, магнитно-резонансная (МРТ) и позитронно-эмиссионная (ПЭТ) томография, привело к миграции стадии и повышению частоты выявления локализованных форм опухолей многих локализаций. Радикальное хирургическое лечение ранних стадий злокачественных новообразований позволяет добиться прекрасных онкологических результатов. Кроме того, небольшой объем опухоли в ряде случаев позволяет применять менее агрессивный хирургический подход по сравнению со стандартным без ущерба для выживаемости. В связи с этим, на фоне повышения интереса к вопросам сохранения и поддержания удовлетворительного качества жизни онкологических больных, постепенно увеличивается доля органосохраняющих операций в хирургии опухолей мягких тканей и опорно-двигательного аппарата, почки, легкого и пр.

В хирургии рака трахеи и центральных отделов бронхиального дерева в настоящее время отмечено смещение спектра выполняемых вмешательств от расширенных пневмонэктомий в сторону ангио-бронхопластических операций с выполнением адекватного объема внутрилегочной и медиастинальной лимфодиссекции. При этом не отмечено снижения выживаемости пациентов, по сравнению с больными, подвергнутыми стандартным хирургическим вмешательствам.

Прослеживается тенденция к снижению доли органоуносящих операций, выполняемых при опухолях костей и мягких тканей. В ГУ РОНЦ РАМН одним из наиболее перспективных направлений данного раздела онкохирургии является разработка технологии широкой резекции и удаления en bloc местно-распространенных опухолей костей и мягких тканей с последующей пластикой магистральных сосудов, нервных стволов и замещением дефекта протезами костей и/или мягкоткаными лоскутами на микрососудистых анастомозах. Выполнение подобных операций требует наличия индивидуально подобранных расходных материалов (протезы), специального оборудования (операционный микроскоп, микрохирургические инструменты) и владения микрохирургической техникой. Выживаемость пациентов, подвергнутых хирургическому лечению данного объема, не уступает таковой в группе больных, перенесших органоуносящее лечение, при несоизмеримо лучшем качестве жизни.

Интересным направлением органосохраняющего лечения в онкологии является экстракорпоральная резекция органов. Лечение больных двухсторонни раком почки, а также пациентов с единственной, единственной функционирующей почкой или наличием заболевания контралатеральной почки, потенциально способного привести к утрате ее функции, является серьезной проблемой. Как правило, со стороны большего поражения выполняется нефрэктомия. Однако при наличии нескольких опухолевых узлов или центральной локализации опухоли с контралатеральной стороны возможности органосохраняющего хирургического лечения in corporа могут быть резко ограничены. У данной категории пациентов единственным вариантом лечения, позволяющим избежать выполнения двухсторонней нефрэктомии с последующим проведением программного гемодиализа, является разработанная и внедренная в отделении урологии НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН методика экстракорпоральной резекции почки. Данный метод подразумевает выполнение нефрэктомии с последующей резекцией почки ex corpore в условиях холодовой ишемии и ее гетеротопическую аутотрансплантацию в контралатеральную подвздошную область. Хирургическое вмешательство данного объема выполнено 14 пациентам. Непосредственные, отдаленные и функциональные результаты при сроках наблюдения от 10 до 27 месяцев удовлетворительные.

Экстракорпоральную резекцию печени, технически и методологически более сложную процедуру, выполняют при множественных билобарных метастазах карциноидных и некоторых других опухолей. Разработана также методика так называемых «ex-situ» резекций печени, когда печень мобилизуется в кавальных воротах без пересечения элементов геатодуоденальной связки.

2) Радикальные операции: меняется ли понятие стандартного объема?

Для большинства эпителиальных опухолей характерно лимфогенное метастазирование. Это является обоснованием необходимости удаления первичного очага с зонами возможного регионарного метастазирования с целью снижения риска развития местного рецидива и адекватного стадирования для определения дальнейшей тактики лечение и прогноза заболевания. Четкое картирование зон регионарного метастазирования опухолей различных локализаций позволило разработать и внедрить новые стандарты в хирургии местно-распространенных форм различных злокачественных новообразований, значимо улучшившие отдаленные результаты оперативного лечения. Так, 5-летняя выживаемость после хирургического лечения рака желудка без учета стадий в общехирургических стационарах, не выполняющих регионарную лимфодиссекцию в рекомендованном объеме, в среднем, составляют лишь 12%. Тот же показатель в специализированных онкологических клиниках достигает 35%.

В отделении торако-абдоминальной онкологии ГУ РОНЦ РАМН при раке легкого используются расширенные вмешательства с унилатеральной, билатеральной трансмедиастинальной лимфодиссекцией, а также операции с комбинированной цервико-медиастинальной лимфодиссекцией из трансстернального доступа, дополненного цервикотомией по Кохеру. Рекомендованным объемом вмешательства является выполнение полной ипсилатеральной лимфодиссекции, с учетом особенностей лимфодинамики в средостении и возможности появления прыгающих метастазов.

На сегодняшний день при раке грудного отдела пищевода золотым стандартом является выполнение субтотальной резекции пищевода из трансторакального доступа с одномоментной пластикой широким желудочным стеблем (типа Льюиса) и расширенной двухзональной абдомино-медиастинальной лимфодиссекции. Абдоминальная лимфодиссекция производится в объеме, аналогичном диссекции D2 при раке проксимального отдела желудка. Стандартом медиастинальной лимфодиссекции является билатеральное удаление лимфатических коллекторов от уровня верхней апертуры грудной клетки до пищеводного отверстия диафрагмы. С учетом особенностей лимфооттока от пищевода обязательной является резекция грудного лимфатического протока на протяжении. При наличии показаний, объем билатеральной медиастинальной лимфодиссекции может быть увеличен до расширенной трехзональной цервико-абдомино-торакальной лимфодиссекции.

Согласно данным ГУ РОНЦ РАМН, лимфодиссекция в объеме D2 является безопасной процедурой и должна являться обязательным элементом хирургического лечения рака желудка. Забрюшинную лимфодиссекцию D3 следует расценивать как этап расширенных операций. В настоящее время разрабатывается методика и техника так называемых «спленосохранных» операций, - гастрэктомии с выполнением полной диссекции ворот селезенки, которую мы считаем равноценной объему D2. Предварительные результаты показывают, что «спленосохранные» операции улучшают непосредственные результаты лечения и качество жизни больных без ущерба онкологическому радикализму.

3) Комбинированные и расширенные операции: есть ли предел возможностей хирургического лечения?

В последние годы отмечается стремительное увеличение доли комбинированных и расширенных операций в лечении местно-распространенных и метастатических опухолей органов грудной клетки, пищеварительного тракта, мочеполовой системы и опорно-двигательного аппарата. Это обусловлено разработкой и внедрением принципиально новых хирургических приемов. Во многом их применение стало возможным, благодаря интегральному развитию анестезиологии и реанимации, а также разработке нового медицинского оборудования (CellSaver, гармонический, ультразвуковой скальпели, LigaSure, протезы, гемостатические губки и пр.). Надо отметить, что большинство операций данной категории является практически неклассифицируемыми, требует высочайшего класса хирургической техники и реанимационно-анестезиологического обеспечения, что доступно лишь в крупных специализированных центрах.

Опыт хирургического лечения рака трахеи и центральных отделов бронхиального дерева, накопленный в ГУ РОНЦ РАМН, позволил осуществить принципиальный переход от выполнения ограниченных по объему и радикальности резекций трахеи к ее протезированию. Впервые в мировой практике двум взрослым больным аденокистозным раком осуществлена экстирпация трахеи с ее замещением лиофилизированным гомотрансплантатом. Данное направление определяет новые возможности в лечении этой патологии и представляется крайне перспективным.

Важным и перспективным направлением онкохирургии является удаление забрюшинных опухолей с резекцией и протезированием магистральных сосудов. Наиболее распространенным показанием к подобным операциям является рак почки, который осложняется развитием опухолевого тромба, распространяющегося по просвету почечной и нижней полой вены (НПВ) вплоть до правых отделов сердца в 4-10% случаев. Хирургическое удаление опухолевого тромба с пораженной почкой является единственным методом лечения, дающим шанс на выздоровление и продление жизни большинству больных. Наибольшую техническую сложность представляет собой удаление наддиафрагмальных тромбов. При больших размерах внутрипредсерного компонента опухоли и ее фиксации к интиме, резекция НПВ и тромбэктомия выполняются с использованием кардиопульмонального шунтирования, которое, снижая риск эмболических осложнений, значительно увеличивает объем и травматичность операции, повышает риск коагулопатических кровотечений из-за системной гепаринизации. В ГУ РОНЦ РАМН выполнено 4 подобных операции с удовлетворительными результатами. С целью снижения частоты осложнений, ассоциированных с применением искусственного кровообращения (ИК), нами разработан и внедрен трансдиафрагмальный доступ к внутриперикардиальному отделу НПВ, позволяющий быстро и безопасно удалять флотирующие опухолевые тромбы из правого предсердия. Данная методика применялась у 38 пациентов с хорошими результатами. Пятилетняя выживаемость больных без отдаленных метастазов, подвергнутых радикальной нефрэктомии с тромбэктомией, составляет 47-64 %.

Ранее врастание опухолевых масс в стенку НПВ на значительном протяжении, не позволяющее выполнить ее резекцию с сохранением просвета сосуда, являлось абсолютным противопоказанием к операции. В ГУ РОНЦ РАМН разработана и внедрена в клиническую практику методика нефрэктомии, тромбэктомии, кавэктомии, подразумевающая удаление почки единым блоком с опухолевым тромбом и отделом НПВ, проращенным опухолью, позволяющая излечить данную категорию пациентов. При опухолях правой почки возможно удаление всей НПВ, включая зону устья левой почечной вены, так как отток от левой почки может осуществляться по яичковой/яичниковой и надпочечниковой венам. При опухолях левой почки резекция области устья правой почечной вены невозможна в связи с отсутствием у последней венозных коллатералей. Хирургическое вмешательство данного объема выполнено 6 пациентам. Непосредственные и ближайшие результаты удовлетворительные. В случаях исходно сохраненного кровотока по нижней полой вене, а также недостаточно развитых венозных коллатералях оправдано выполнение кавэктомии с последующим протезированием нижней полой вены. Хирургическое вмешательство данного объема выполнено 3 пациентам. Непосредственные и ближайшие результаты удовлетворительные.

В ряде случаев циркулярная резекция НПВ и/или аорты с протезированием требуется при выполнении забрюшинной лимфаденэктомии после индукционной химиотерапии при раке яичка с ретроперитонеальными метастазами, а также первичных и рецидивных неорганных забрюшинных опухолях.

Постепенно увеличивается доля расширенных и комбинированных операций в хирургии опухолей опорно-двигательного аппарата. В ГУ РОНЦ РАМН разработаны и внедрены такие методы оперативного вмешательства, как спондиллэктомия на двух и более уровнях, комбинированная резекция позвоночника и грудной стенки при опухолях реберно-позвоночного угла, удаление злокачественных новообразований таза и крестца больших размеров с реконструкцией тазового кольца. Расширенные хирургические пособия позволили улучшить онкологические результаты лечения этой категории больных, которые еще недавно считались неоперабельными.

4) Хирургическое лечение конкурирующих заболеваний – дань моде или осознанная необходимость?

Лечение больных злокачественными опухолями, страдающих тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, на сегодняшний день, остается одним из наиболее сложных разделов онкохирургии. В связи с отсутствием общепринятых стандартов в ГУ РОНЦ РАМН разрабатывается методология хирургического лечения, направленная на достижение полной ремиссии злокачественного заболевания в условиях обеспечения максимально возможной безопасности подобных больных. Мы располагаем опытом радикальных оперативных вмешательств различного объема у 45 пациентов, страдавших локализованным и местно-распространенным раком легкого, желудка, толстой кишки, почки и пищевода в сочетании с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, поражение клапанов сердца, аневризма аорты, синдром Ляриша, стеноз сонных артерий). Симультанно оперировано 19 (42,2%), последовательно - 27 (57,8%) больных. Послеоперационная летальность составила 11,1% (15,8% (3 больных) и 7,4% (2 больных) в группах соответственно, р>0,05). Остальные пациенты живы без признаков рецидива сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний в течение 6-60 месяцев. Таким образом, выполнение симультанных или последовательных операций позволяет увеличить число радикально оперированных онкологических больных с тяжелыми сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые в противном случае обречены на паллиативную или симптоматическую терапию.

Не меньшую проблему представляет собой хирургическое лечение синхронных первично-множественных опухолей органов грудной и брюшной полостей. В ГУ РОНЦ РАМН впервые в России с удовлетворительными результатами выполнены резекция пищевода с одномоментной пневмонэктомией, резекция пищевода с одномоментной пневмонэктомией и циркулярной резекцией бифуркации трахеи, субтотальная резекция пищевода с 3-зональной лимфодиссекцией.

5) Гипертермическая интраоперационная интраперитонеальная химиотерапия: нестандартный подход к повышению эффективности хирургического лечения.

Одним из интересных направлений онкохирургии является изучение и использование в клинической практике гипертермической интраоперационной интраперитонеальной химиотерапии. Метод основан на синергизме воздействия высокой температуры и тропных химиопрепаратов на диссеминированные опухоли брюшной полости. На основании клинического опыта, накопленного в клиниках Америки, Японии и Европы, а также результатов исследований, проведенных в ГУ РОНЦ РАМН, показано, что применение гипертермической химиотерапии позволяет добиться увеличения отдаленной выживаемости без ухудшения непосредственных результатов лечения. Комбинация расширенных операций с этим методом рассматривается как одно из возможных направлений лечения местно-распространенных и диссеминированных опухолей брюшной полости, в частности, рака толстой кишки, яичников, желудка, опухолей брюшины и т.д.

2. Паллиативные и циторедуктивные операции.

Развитие онкохирургии привело к переосмыслению проблемы паллиативных операций. Операция считается паллиативной, если резекция пораженных органов выполнена с оставлением части опухоли на соседних анатомических структурах, включая опухолевые клетки по линии резекции. Аналогичной оценке подлежит операция, при которой резекция первичного очага производится без удаления регионарных лимфогенных метастазов или при удалении первичной опухоли с отдаленными метастазами (вариант циторедуктивной операции). С современных позиций, основной смысл выполнения паллиативных вмешательств заключается в профилактике фатальных осложнений и улучшении качества жизни. Кроме того, паллиативные операции с циторедуктивной целью на сегодняшний день являются неотъемлемой частью стратегии лечения распространенного колоректального рака и ряда других опухолей, открывая перспективу для проведения дополнительного специализированного лечения, направленного на улучшение отдаленных результатов.

В последние годы при нерезектабельных опухолях пищевода и кардиоэзофагеальной зоны оправданным считается отказ от выполнения таких функционально и морально устаревших вмешательств, как гастростомия и еюностомия. В зависимости от распространения опухоли по пищеводу и желудку, для устранения основного симптома заболевания, дисфагии, и восстановления естественного пассажа пищи по пищеварительному тракту целесообразно выполнение разработанных и широко применяющихся в клинике шунтирующих операций, значительно улучшающих качество жизни больных. Следует отметить, что, несмотря деонтологическую привлекательность, обходные анастомозы можно применять только при условии надежности основного и самого сложного этапа вмешательства – формирования пищеводного соустья, поскольку главным условием выполнения шунтирующих операций является низкая послеоперационная летальность.

Одним из наиболее тяжелых осложнений метастатического поражения позвоночника является развитие компрессии спинного мозга и появление соответствующей неврологической симптоматики. В ГУ РОНЦ РАМН разработана и внедрена серия паллиативных хирургических методик, позволяющих достоверно улучшить качество жизни данной категории больных, включающих декомпрессивные вмешательства на разных уровнях позвоночника. Также активно применяется малоинвазивный метод чрезкожной вертебропластики.

3. Реконструктивные операции.

Несмотря на то, что основной целью хирургического лечения онкологических заболеваний является выполнение адекватного объема вмешательства, любая операция должна носить функциональный характер, обеспечивая полноценную реабилитацию пациентов и высокое качество жизни (даже если ее ожидаемая продолжительность невелика). Это предопределяет поиск таких вариантов хирургических вмешательств, которые наиболее всего отвечают требованиям функциональности, особенно на этапе пластического замещения. При опухолях пищеварительного тракта выполнение подобных операций очень актуально. Метод пластики прежде всего должен соответствовать функциональным потребностям замещаемых органов.

При раке пищевода на сегодняшний день, методом выбора является одномоментная пластика широким желудочным стеблем. Однако в случае функциональных или органических поражений желудка наиболее перспективным представляется использование изоперистальтического сегмента толстой кишки на сосудистой ножке, проведенного в заднем средостении с формированием внутриплеврального соустья.

Важнейшим слагаемым функциональной операции остается выбор метода формирования соустья с созданием арефлюксных анастомозов, обеспечивающих нормальное качество жизни больных. Формирование пищеводного соустья - один из самых ответственных моментов в хирургии пищевода, нередко определяющий успех всего лечения. Именно неуверенность в обеспечении надежности пищеводного анастомоза порой определяет различную хирургическую тактику (многоэтапность операции), а иногда является причиной отказа от хирургического лечения. Создание функционально полноценного анастомоза с минимальным числом послеоперационных осложнений до сих пор остается актуальнейшим вопросом хирургии пищевода. Одномоментность выполнения пищеводного соустья с другими этапами оперативного вмешательства делает проведенное лечение законченным, предопределяет быструю медицинскую и социальную реабилитацию больных и сопровождается высоким экономическим эффектом. Опыт, накопленный в торако-абдоминальном отделении РОНЦ РАМН по применению оригинальной методики погружного пищеводного соустья, позволяет сделать вывод, что данная методика с учетом ее универсальности, надежности и простоты исполнения, может быть рекомендована для широкого применения в хирургии рака пищевода. Формирование пищеводного соустья на шее значительно уменьшает число фатальных исходов в случае его несостоятельности, однако, частота этого осложнения значительно выше по сравнению с внутриплевральным расположением анастомоза. Причем, наложение анастомоза на шее зачастую требует создания соустья с глоткой, что также значительно снижает его функциональность и надежность.

Одним из интересных и перспективных направлений по улучшению функциональных результатов и качества жизни больных после субтотальной резекции грудного отдела пищевода, является разработка оперативных приёмов, улучшающих моторно-эвакуаторную функцию желудочного трансплантата посредством сохранения блуждающих нервов. В нашей клинике разработана методика трансторакальной резекции и пластики пищевода желудком с прецизионным сохранением стволов блуждающих нервов, при условии выполнения лимфодиссекции в объеме 2F. Основной задачей «вагус-сохранной» операции является сохранение моторно-эвакуаторной функции антрального отдела желудка. Необходимо отметить, что выделение основных стволов блуждающих нервов и моторных ветвей требует от хирурга терпения, высокой техники оперирования, а также детального знания анатомии грудной и брюшной полости.

Одной из актуальнейших проблем лечения больных опухолями головы и шеи является замещение дефекта, образующегося при выполнении резекционного этапа, который требует широкого иссечения тканей для повышения радикализма оперативного вмешательства. Одномоментные или отсроченные реконструктивно-пластические вмешательства при новообразованиях органов головы и шеи в РОНЦ выполнены более чем у 1000 пациентов. Внедрение в клиническую практику реваскуляризированных трансплантатов позволяет одномоментно заместить обширные, нестандартные, комбинированные дефекты, как мягких тканей, так и костей, с восстановлением утраченной формы и функции, и в кратчайшее время вернуть больного к активной жизни.

Пациенты, страдающие раком слизистой оболочки полости рта с распространением на нижнюю челюсть, которым выполняются комбинированные операции с сегментарной резекцией нижней челюсти, являются наиболее сложным контингентом больных, требующим обязательной реконструкции и восстановления сложного по форме дефекта нижней челюсти и дефекта слизистой оболочки и мягких тканей полости рта. Небольшие по размеру дефекты нижней челюсти восстанавливаются соответствующим по форме фрагментом гребня подвздошной кости. Комбинированныей дефект тела нижней челюсти замещается комбинированным лопаточным трансплантатом с включением кожи лопаточной области и латерального края лопатки. У больных с первичными опухолями нижней челюсти при субтотальном характере ее поражения требуется пластика подбородочного отдела, тела и ветви челюсти, а иногда и суставной головки. Единственным трансплантатом, способным заместить указанный дефект, является малоберцовая кость, которой при помощи необходимого количества остеотомий придается форма нижней челюсти. Для пластики дефекта мягких тканей, кожи и слизистой оболочки щеки показано применение кожно-фасциального реваскуляризированного предплечного трансплантата. При реконструкции обширных комбинированных дефектов кожи волосистой части головы и теменной кости с успехом применяется трансплантация большого сальника с реваскуляризацией и одномоментным укрытием свободными кожными лоскутами. Использование различных вариантов замещения послеоперационных дефектов у больных опухолевой патологией органов головы и шеи позволяет добиться излечения больного, его функциональной и косметической реабилитации, а также восстановления дооперационной социальной активности пациента.

Заключение

Хирургическое вмешательство - один из наиболее эффективных методов лечения злокачественных новообразований. Залогом достижения удовлетворительных результатов является рациональное определение показаний, сроков и объема операции, основанное на правильной верификации диагноза и адекватном стадировании опухолевого процесса, а также соблюдении основных принципов онкохирургии – абластичности, футлярности и лимфодиссекции в зонах регионарного метастазирования.

Внедрение новых хирургических технологий с одной стороны позволило расширить спектр показаний к выполнению органосохраняющих вмешательств в онкологии, с другой – увеличить долю радикальных операций при местно-распространенных и метастатических злокачественных новообразованиях, ранее считавшихся неоперабельными. Разработка новых реконструктивных методов, а также оперативных подходов к паллиативной помощи больным распространенными опухолями дала возможность существенно улучшить качество жизни данной категории пациентов.

Важным этапом в обеспечении хороших послеоперационных результатов имеет скоординированная работа грамотной мультидисциплинарной бригады, включающей анестезиолога, хирурга и реаниматолога. Кроме того, лечение 50% злокачественных новообразований требует комплексного подхода с привлечением специалистов в области системной цитотоксической и лучевой терапии. Таким образом, адекватное современное лечение онкологических больных возможно только в условиях крупных специализированных центров и не должно осуществляться в клиниках общего профиля.