Гастроинтестинальные стромальные опухоли

Стилиди И.С., Никулин М.П.
ГУ РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина
maximpetrovich@mail.ru, тел. 324-91-74, 8-903-169-31-88

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются редкой патологией. Заболеваемость составляет 15-20 на миллион. В США ежегодно регистрируется от 3000 до 5000 случаев. Заболеваемость в юго-западных районах Швеции составляет 14.5 на 1 млн., в Голландии 12.7 на 1 млн., в Исландии 11 на 1 млн. жителей [1]. В России данных о заболеваемости нет. Исходя из мировых данных, в нашей стране должно регистрироваться около 2000-2500 пациентов в год. Считается, что часто ГИСО остаются нераспознанными при жизни и случайно обнаруживаются на вскрытии по поводу других заболеваний. Возможно, что многие ГИСО при случайном обнаружении не регистрируются и не попадают в национальные канцер-регистры.

Характерная локализация гастроинтестинальных стромальных опухолей: желудок (60-70%), тонкая кишка (25-35%), двенадцатиперстная кишка (5%), толстая кишка и прямая кишка (5%), пищевод (1-5%).

Особо выделяются так называемые экстраорганные ГИСО. Локализация эстраорганных ГИСО может быть самой разнообразной: забрюшинное пространство, сальники, брыжейка тонкой или толстой кишки. Описаны случаи ГИСО поджелудочной железы, аппендикса, матки, предстательной железы.

ГИСО могут встречаться в любом возрасте, однако более 75% случаев регистрируется в возрасте старше 50 лет. ГИСО в педиатрической практике регистрируются исключительно редко.

Термин ГИСО (gastrointestinal stromal tumors, GIST) ввели в 1983 году Mazur и Clark, выделив из общей группы гастроинтестинальных неэпителиальных опухолей образования, которые иммуногистохимически не окрашивались на маркеры Шванновских клеток и не обладали ультраструктурными характеристиками гладкомышечных клеток. В 1986 году был открыт онкоген c-KIT, который кодирует трансмембранный рецептор C-KIT. Лигандом для рецептора является фактор роста стволовых клеток (SCF, stem cell factor). Стимуляция рецептора запускает цепь сложных механизмов, одним из результатов которых, в конечном итоге является рост клетки. Не совсем ясно, что является пусковым механизмом при развитии ГИСО, но при отсутствии внешних факторов стимуляции мутация гена приводит к постоянному аутофосфорилированию рецептора и, таким образом, постоянной передачи активационных сигналов в клетку. Рецептор гена c-KIT состоит из экстрацеллюлярного, трансмембранного домена, внутриклеточного и тирозикиназных доменов. За синтез каждого домена отвечает свой участок гена. При первичных ГИСО наблюдается только одна мутация в определенной части гена.

Считается, что за моторику желудочно-кишечного тракта отвечают так называемые клетки Кахала (interstitial cells of Cajal). Поскольку клетки Кахала экспрессировали белок C-KIT, то было выдвинуто предположение, что ГИСО происходят именно из клеток-пейсмекеров желудочно-кишечного тракта. В 90-ые годы в зарубежной литературе даже фигурировал термин «опухоли из интерстициальных клеток Кахала» («neoplasms of ICCs»). В 1998 году в журнале Science Hirota S. et al. [3] опубликовали статью, в которой говорилось о том, что подавляющая часть ГИСО (79%) экспрессируют KIT, не являясь при этом ни шванномами, ни лейомиомами. Кроме того, молекулярно-генетическим анализом было продемонстрировано, что в 5 из 6 ГИСО (83%) выявлены мутации в гене c-KIT. Открытие Hirota в 1998 году можно считать поистине эпохальным для больных с ГИСО, поскольку кардинально изменило судьбу пациентов при развитии рецидивов и метастазов. В онкологии распознавание молекулярно-генетических механизмов ГИСО, последующее применение высокоэффективного таргетного препарата Гливек, комплексный подход при прогрессировании заболевании является наглядным примером необходимости и эффективности мультидисциплинарного подхода в решении сложнейших задач. Практически двухкратное удлинение сроков выживаемости демонстрирует исключительной вклад фундаментальных исследований в практическую онкологию.

Клиническая картина.

ГИСО могут развиваться в любом отделе желудочно-кишечного тракта. Не существует четкого объяснения причин развития ГИСО в забрюшинном пространстве, сальниках и нетипичных органах (поджелудочная железа, матка и др.). Только 3% ГИСО диагностируются в возрасте младше 21 года. Не было описано факторов предрасположенности к гастроинтестинальным стромальным опухолям. Рабочей гипотезой можно считать следующую цепь событий. Из клеток Кахала в результате герминогенных мутаций в гене c-kit возникает мультифокальная гиперплазия клеток-пейсмекеров, что приводит к развитию множественных микроскопических ГИСО («tumorlets»). В дальнейшем развиваются редкие заболевания и синдромы: семейные формы гастроинтестинальных стромальных опухолей, нейрофибраматоз 1 типа, триада Карнея (множественные хордомы легких, ГИСО желудка, параганглиомы). Спорадические формы ГИСО возникают в результате соматических мутаций в гене c-KIT, что также приводит к гиперплазии клеток Кахала, затем к развитию небольших ГИСО. Есть предположение, что микроскопические ГИСО в большинстве случаев склонны к спонтанной регрессии и значительно реже развиваются в классические неэпителиальные опухоли.

Наиболее частые клинические симптомы: желудочно-кишечное кровотечение, анемия (скрытые кровотечния) и слабость, боли, чувство быстрого насыщения, увеличение живота в объеме, кишечная непроходимость. На ранних стадия опухоли представляют собой образования круглой, овальной или неправильной формы образования с различной степени выраженности капсулой. Рост опухоли может быть эндоорганным, то есть в просвет органа, экзоорганным – в свободную брюшную полость, и смешанным, как бы раздвигая слизистую и серозную оболочку желудка или кишки, не нарушая даже при огромных размерах слизистую и серозную оболочку. Капсула опухоли может достигать 1-2 см, иногда толщина ее истончена и не превышает несколько миллиметров. При мобилизации опухоли с тонкой капсулой может произойти разрыв капсулы, что считается фактором риска диссеминации по брюшине. При эндо- или экзоорганном типе роста опухоли имеют «ножку», что иногда облегчает выполнение операции. При локализации опухоли в тонкой кишке и экзорганной форме роста петля тонкой кишки с опухолью часто располагается в малом тазу. В таких случаях женщинам ошибочно ставится диагноз «опухоль яичника». Локализация в сигмовидной или прямой кишке симулирует диагноз тазовой неорганной опухоли, опухоль предстательной железы у мужчин. При локализации опухоли в большом или малом сальнике палитра диагнозов еще шире: саркома желудка, забрюшинная опухоль, опухоль поджелудочной железы, киста поджелудочной железы, опухоль печени, опухоль надпочечника и т.д. При локализации опухоли в желудке и экзоорганном или смешанном типе роста диагноз также часто бывает ошибочным. Изъязвление над опухолью (чаще в желудке) является патогномоничным для ГИСО и практически не бывает при лейомиомах и лейомиосаркомах. Изъязвление также облегчает взятие биопсии для получения морфологического диагноза. Опухоли тонкой кишки чаще всего проявляются в экстренных ситуациях, вызывая острую кишечную непроходимость и перитонит вследствие распада опухоли. Большая часть таких пациентов попадает в общехирургические стационары в экстренном порядке. У 10-25% на момент диагноза диагностируются отдаленные метастазы. Наиболее часто ГИСО метастазируют в печень и по брюшине. Редко (около 5%) наблюдаются метастазы в регионарные лимфоузлы, мягкие ткани, легкие. Описаны метастазы в головной мозг.

Диагностика.

При наличии опухоли неэпителиальной природы в желудочно-кишечном тракте прежде всего нужно исключить ГИСО. Изъязвление неэпителиальной опухоли в желудке, пищеводе, толстой и прямой кишке клинически с большой долей вероятности позволяет поставить диагноз ГИСО. Опухоли неэпителиальной природы более 10 см. также в подавляющем числе случаев оказываются гастроинтестинальными стромальными опухолями.

Эндоскопическая картина довольно разнообразна, размеры неэпителиальных образований варьируют от 1-2 см. до 20-30 см. При небольших размеров опухоли и выполнении эндоскопического УЗИ можно выявить, что опухоль исходит из мышечного слоя. При гигантских размерах наиболее информативным будет компьютерная томография. В нашей практике при больших размерах опухоли и трудности диагностики полезным исследованием оказывалась ангиография. Кровоснабжение опухоли из системы левой желудочной артерии и желудочносальниковых артерий подсказывало правильный диагноз. Позитронноэмиссионная томография выполняется для уточнения метаболической активности опухоли. Исследование также желательно, если планируется предоперационная терапия Гливеком с целью последующей оценки метаболического эффекта на лечение. Для подтверждения морфологического диагноза предпочтительна эндоскопическая биопсия, чрезкожная биопсия нежелательна из-за возможности разрыва капсулы и диссеминации по брюшине. В случаях, когда диагноз не вызывает сомнений и планируется оперативное лечение, предоперационной биопсией можно пренебречь.

Микроскопическая картина. Гистологически можно выделить три основных типа опухолей: веретеноклеточный вариант (70%), эпителиодный (20%) и смешанный. Около 95% ГИСО являются позитивными на C-KIT (CD117 antigen). Вторым маркером является CD34 (70%). В панель исследования входит также гладко-мышечный актин (SMA, 30-40%). В случае CD117 отрицательных опухолях и уверенности в диагнозе ГИСО необходимо проведение молекулярно-генетического анализа. Генетический анализ также необходим при обнаружении опухолей редкой локализации (сальники, забрюшинное пространство).

Молекулярно-генетический анализ. Около 70-85% мутаций выявляется в гене c-KIT, наиболее часто в экзонах 11 и 9 [1] . В 5% мутации происходят в другом гене, который кодирует тирозин киназный рецептор тромбоцитарного фактора роста (platelet-derived growth factor receptor, alpha polypeptide, PDGFRA). В 10-15% случаях мутации носят «дикий тип». Последние данные и кооперированные клинические исследования говорят о том, что сайт мутации может иметь важное клиническое значение.

Таблица 1. Клиническое значение различных мутаций гена c-KIT.

Лечение первично операбельных ГИСО.

Стандартом лечения первичных локализованных форм ГИСО является полное удаление опухоли. Наиболее частые операции: резекция желудка, тонкой кишки или толстой кишки. Учитывая частую диссеминацию по брюшине, мы считаем стандартом лечения удаление большого сальника. Лимфодиссекция не рекомендуется. При больших размерах опухоли операцией выбора может стать гастрэктомия. Нерешенной проблемой считается локализация опухоли в пищеводе, двенадцатиперстной и прямой кишке. Опыт крупных зарубежных клиник показывает, что при обнаружении опухоли в прямой кишке и потенциальной необходимости резекции смежных органов, а также при близком расположении к сфинктеру, назначается предоперационная терапия Гливеком в течение нескольких месяцев. Операция выполняется на высоте эффекта и позволяет в большинстве случаев выполнить сфинктеросохранные операции. Исторический опыт хирургического лечения до внедрения Гливека в практику свидетельствует, что 5-ти летняя выживаемость после полного удаления опухоли составляла 35-65%. Медиана выживаемости при метастатической болезни составляла 10-20 месяцев. Проводимые курсы лучевой и химиотерапии демонстрировали свою полную неэффективность в лечении ГИСО.

Таргетная терапия Гливеком.

Гливек (Иматиниб) является высокоэффективным препаратом, который ингибирует активность генов c-KIT и гена PDGFRA, связываясь непосредственно с рецептором C-KIT. Интересно, что метаболический эффект при назначении Гливека с помощью ПЭТ фиксируется уже в течение первых суток от начала лечения. В 4-5% случаев наступает полная регрессия опухоли, частичная ремиссия – в 47-67%, стабилизация болезни – в 18-32% от CD117 позитивных опухолей. Медиана до ответа на лечение составляет 12-15 недель, максимальный эффект в виде уменьшения опухоли в размерах фиксируется через 4-6 месяцев. Именно этот срок считается наиболее приемлемым для попытки удаления ГИСО, которые до лечения Гливеком считались неоперабельными. Кроме того, максимальный эффект может наблюдаться и через год от начала лечения. Особенностью оценки эффекта на лечение следует считать тот факт, что при лечении Гливеком наблюдается распад внутри опухоли и появление кистозного компонента внутри опухоли. При этом может даже наблюдаться увеличение опухоли в размерах, что ошибочно может быть принято за прогрессирование процесса. Стандартом оценки ответа на лечение считается компьютерная томография с оценкой плотности опухоли. Гливек хорошо переносится, стандартной дозой практически во всех рекомендациях считается доза 400 мг. в сутки. Самым частым осложнением являются параорбитальные отеки, которые не требуют специального лечения. Препарат назначается амбулаторно, переносимость контролируется осмотром врача и мониторингом анализов. Кооперированные исследования показывают, что при мутации в 9 экзоне может быть эффективна доза в 800 мг. Медиана до прогрессирования болезни составляет 18-26 месяцев. При этом резистентность к Гливеку и прогрессирование может проявляться в виде как местного рецидива, так и в виде отдаленных метастазов, чаще всего в печень.

Гливек считается стандартом лечения рецидивных опухолей и метастатической болезни, назначается длительно. Стандартна доза составляет 400 мг. в сутки. Отмена препарата (окончательная, либо временная) показана при явной непереносимости или при выраженном прогрессировании. Считается, что при прогрессировании болезни опухоль приобретает многоклональную природу, и Гливек контролирует основную массу опухоли. Для воздействия на нечувствительные очаги требуются иные подходы: возможно повышение дозы Гливека до 800 мг. в сутки (эффективно при мутации в 9 экзоне), хирургическое удаление растущих узлов, применение препаратов второй линии, радиочастотная термоаблация метастазов в печени.

У значительной части пациентов даже после полного удаления опухоли развивается прогрессирование заболевания. Основные факторы риска: размер опухоли, митотический индекс. В таблице представлены риски развития рецидива заболевания в зависимости от клинико-морфологических характеристик.

Таблица 2. Риск прогрессирования заболевания в зависимости от локализации, размера, митотического индекса.

Примечание: * - нет точных данных.

Основными нерешенными проблемами на сегодняшний день являются следующие: нужно ли назначать терапию Гливеком после полного удаления опухоли, и какой алгоритм действия при развитии рецидива заболевания. Здравый смысл подсказывает, что если риск развития рецидива приближается (как видно из таблицы) к 100%, то после операции нужно назначать лечение, направленное на предотвращение развитие рецидива [4].

В 2007 году на очередном съезде ASCO (American Society of Clinical Oncology) были опубликованы результаты крупного рандомизированного исследования (ACOSOG Z9001), посвященные результатам адьювантной терапии Гливеком после радикальных операций по поводу гастроинтестинальных стромальных опухолей. В это исследование были включены 644 пациента, оперированные по поводу ГИСО размерами более 3 см. Половина больных получала Гливек по 400 мг. в сутки в течение года, половина пациентов получала плацебо. Исследование было двойным «слепым», то есть ни пациенты, ни врачи не знали о характере назначенной терапии.

Таблица 3. Результаты протокола ACOSOG Z9001 по адъювантной терапии препаратом Гливеком больных с гастроинтестинальными стромальными опухолями.

В группе пациентов, принимавших Гливек, умерло 3 пациента, в контрольной группе умерло 4 (р=0.72). Отсутствие различий в общей выживаемости объяснимы, поскольку пациентам с рецидивом заболевания назначена терапия Гливеком. В общей группе отсутствие рецидива опухоли в лечебной группе зафиксировано у 97% пациентов, в то время как в контрольной группе рецидив отсутствовал у 83%. Различия в безрецидивной выживаемости были настолько показательны, что было принято решение об опубликовании результатов промежуточного анализа, а пациентам в контрольной группе была предложена терапия Гливеком.

Пациенты с прогрессированием представляют собой довольно разнородную группу с местными рецидивами, метастазами в печень, по брюшине, либо с сочетанным поражением. В связи с этим анализ результатов хирургического лечения представляет собой трудную задачу. Общепринятым мировым стандартом больных с прогрессированием является терапия Гливеком. В то же время исторический (до внедрения Гливека) опыт хирургического лечения изолированных метастазов в печень гастроинтестинальныx стромальныx опухолей, свидетельствует о том, что 3-х и 5-ти летняя выживаемость составляет 63.7% и 34% соответственно [5].

В настоящее время в Европе проводится протокол EORTC 62063 по сравнению эффективности продолжения терапии Гливеком в группе больных, ответивших на лечение и в группе пациентов, которым выполняют удаление опухоли на высоте эффекта лечения Гливеком в течение года.

Ожидается, что FDA в конце 2008 года одобрит назначение Гливека после радикальных операции у больных со средним и высоким риском рецидива в США.

Таким образом, в последние годы произошел настоящий прорыв в диагностике и лечении больных, прогноз которых совсем недавно был крайне неблагоприятным. Открытие мутации гена c-KIT и таргетного препарата Гливек кардинально изменили судьбу больных с гастроинтестинальными стромальными опухолями. Возможно, что больным с крайне высоким риском рецидива необходимо назначать таргетную терапию сразу после радикальных операций. Стандартом лечения рецидива заболевания является терапия Гливеком, а роль хирургического метода уточняется. В настоящее время в мире проводятся интенсивные исследования по преодолению лекарственной резистентности и возможности использования препаратов второй линии [6]. У определенной части больных с прогрессированием заболевания хирургическое лечение может оказаться целесообразным в плане улучшения качества жизни, предотвращения летальных осложнений течения заболевания и улучшения выживаемости на фоне продолжения таргетной терапии.

В отделении абдоминальной онкологии ГУ РОНЦ РАМН им.Н.Н.Блохина проводится хирургическое лечение больным с гастроинтестинальными стромальными опухолями любой локализации. По показаниям выполняется оперативное лечение при метастатической болезни. Проводится молекулярно-генетический анализ. При этом исследование желательно проводить на операционном материале, однако парафиновые архивные блоки также могут быть использованы для исследования мутационного статуса. В ГУ РОНЦ создан консультативный референц-центр для подтверждения морфологического диагноза по гистологическим стеклам или парафиновым блокам. При необходимости проводится иммуноморфологическое исследование. Исследуется роль предоперационной терапии Гливеком при первично нерезектабельных опухолях. Создан канцер-регистр больных с ГИСО. Заболеваемость гастроинтестинальными стромальными опухолями является невысокой по сравнению, например, с опухолями солидной структуры, но она вполне сопоставима с такими нозологиями, как забрюшинные неорганные опухоли или рак яичка. С большой долей уверенностью можно сказать, что в России до настоящего времени диагноз ставится неправильно, отсутствует преемственность между хирургами-онкологами, общими хирургами, патологоанатомами, химиотерапевтами. Сотрудники абдоминального отделения заинтересованы в тиражировании своего опыта и современных подходов в лечении, сотрудничестве со всеми заинтересованными лицами, готовы оказать любую консультативную и лечебную помощь.

Список литературы.

1. H.Joensuu Gastrointestinal stromal tumor (GIST). Annals of Oncology 17 (Supplement 10):x280-x286, 2006
2. Kaori Kawanowa et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Human Pathology 2006, Dec; 37(12): 1527-35
3. Hirota S. Et al. Gain-of-mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science, 279, 577-580 (1998)
4. Chandrajit P.Raut, Ronald P.DeMatteo. Prognostic Factors for Primary GIST: Prime Time for Personalized Therapy? Ann. Surg.Oncol. Vol.15, No.1, 2008, p.4-6.
5. Souya Nunobe, Tsuyoshi Sano, Kazuaki Shimada et al. Surgery including liver resection for metastatic gastrointestinal stromal tumors or gastrointestinal leiomyosarcomas. Jpn J Clin Oncol 2005; 35 (6), 338-341.
6. Ariel Fernandez, Angela Sanguino, Zhenghong Peng et al. An anticancer C-Kit kinase inhibitor is reengineered to make it more active and less cardiotoxic. The Journal of Clinical Investigation Vol.117, No 12, Dec 2007, pp. 4044-4054
7. Lei Li Chen et co. A Missence in Kit Kinase Domain 1 correlates with Imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. Cancer Research 64, 5913-5919, sept.1, 2004
8. S-C Lin et al. Clinical implications of C-kit gene mutations in patients with large gastrointestinal stromal tumors. Journal of Gastroenterology and Hepatology 21(2006) 1604-1608.
9. J.-Y.Blay et al. Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors. Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under the auspices of ESMO. Annals of Oncology 16:566-578, 2005
10. Mohamad El-Zonairy et al. Gastrointestinal Stromal Tumor (Gist)’s Surgical Treatment, NCI Experience. Journal of the Egyptian Nat. Cancer Inst. Vol.17, No 2, June: 56-66, 2005.
11. Jason S.Gold, MD and Ronald P.DeMatteo, MD. Combined Surgical and Molecular Therapy. The Gastrointestinal Stromal Tumor Model. Annals of Surgery, Vol. 244, Number 2, August 2005, p.176-184.
12. Tetsuro Kubota. Gastrointestinal stromal tumor (GIST) and imatinib. Int J Clin Oncol (2006) 11:184-189.
13. Yoon-Koo Kang. Clinical Practice Guideline for Adequate Diagnosis and Effective Treatment of Gastrointestinal Stromal Tumor in Korea. J Korean Med Assoc 2007; 50(9):830-841.
14. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Practice Guidelines in Oncology. Version 3.2007.
15. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 18 (Supplement 2): ii27-ii29, 2007.
16. Eugene A.Choi, Barry W.Feig. Surgical Resection in Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors. Current Oncology Reports 2007, 9:303-308.
17. Junichi Hasegawa, Tatsuo Kanda, Seiichi Hirota et al. Surgical interventions for focal progression of advanced gastrointestinal stromal tumor during imatinib therapy. Int J Clin Oncol (2007) 12:212-217